河南信阳的李晖，今年37岁，原本身体健康的他，从2021年七八月开始头晕、视力下降，大脑反应变慢，运动能力下降，但医生说他身体没什么问题。然而到了10月，他的病情明显加重，甚至到了不扶着栏杆可能一脚踩空地步，初步检查显示转氨酶数值异常（偏高）。
【资料图】
2022年初，郑州的一家医院诊断李晖是多发性脑梗，经过住院治疗后，不但症状没有缓解，而且还越来越严重。同年三四月，李晖的身体有时会莫名其妙地跳动，跳动后，会感觉到腿上麻麻的，像是虫子爬了一样。在医生的建议下做了基因检测。检测结果显示他属于CSF1R基因突变，基本被确诊为遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变（HDLS）。
随着病程的发展，HDLS病人在认知、精神、行为包括运动等方面，开始全方位退化，病程进展非常迅速。资料显示，国内的HDLS患者从发病到死亡大约三四年，目前尚未有特效药，主要治疗手段聚焦于行造血干细胞移植术。
为了活下去，李晖在上海瑞金医院进入百级层流病房（又称为“移植仓”），开始为期一个多月的移植手术。熬过化疗、排异反应后，一个月零两天后，他出舱了，瘦了30多斤。由于他手术前身体基础较好，术后恢复地相对不错。
发病机制
遗传性弥漫性白质脑病并轴索球样变是一种罕见的常染色体显性遗传病，由瑞典医生Axelson于1984年首次报道，CSF1R基因是目前唯一被确定的HDLS致病基因。
HDLS尚未有流行病学统计报道。有研究表明HDLS在未知原因的成年起病的脑白质病变患者中占10%。平均起病年龄为40岁，最大年龄为83岁。病程2～11年，平均6年。其中，45岁前发病、女性、白质病变范围超过额叶以及脑萎缩，可能是疾病快速进展的影响因素。
本例女性患者，47岁发病，病程5年且进行性加重，符合HDLS的临床发病特征。
临床表现
HDLS临床以进行性执行功能、记忆力下降，人格改变，运动障碍，癫样发作为特征性表现。HDLS罕见，且临床表现复杂及个体差异大，极易被误诊。平均发病年龄40岁,病程2-11年,平均约6年。
早期临床表现包括人格改变(易激惹、缺乏始动性、攻击行为、孤僻)，精神症状(抑郁、淡漠),认知障碍(计算力下降、定向力障碍、记忆力下降、执行功能障碍)，帕金森综合征(运动迟缓、肌张力增高、强直、震颤、步态拖拽)等，随疾病进展可出现皮质层症状(包括失语、失用、偏盲等)癫痫发作,肌张力障碍,构音障碍,吞咽困难,尿失禁等,患者逐渐丧失运动功能,最终缄默、卧床不起,多数因为肺部感染或其他继发感染而死亡。HDLS的临床表现多样,并且其临床表型在家族间、家族内有显著的变异性。
HDLS的大体病理表现为脑萎缩(主要为额叶、额顶叶)、脑室扩张及脑白质变性。白质损害典型镜下表现为空泡样或脱髓鞘样改变。组织病理学的特征表现为轴索球样改变。免疫组化染色显示神经黏丝、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)及泛素阳性。明显的髓鞘、轴突变性丢失，受累脑白质处神经轴索球样变、载脂巨噬细胞聚集以及神经胶质增生是HDLS的病理学特点。
影像学表现MRI上，HDLS患者脑白质病变主要分布在室周、双侧额叶或额顶叶及深部的白质。
诊断
遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变临床表现多样, 且部分呈非典型, 故临床极易误诊。加之临床医师对该病的认识不足, 其发病率远被低估。
如果出现进行性认知功能下降、记忆力减退和人格障碍, 结合可疑阳性家族史和典型脑白质改变, 可以考虑遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变。
2018年, Konno等提出特异度较高 (>96%) 的诊断标准。其核心特征包括：
(1)发病年龄≤60岁。
(2)至少具备以下2种症状与体征, (1) 认知功能障碍或精神症状。(2) 锥体束征。(3) 帕金森病。(4) 癫发作。
(3)常染色体显性遗传或散发。
(4)头部CT和 (或) MRI显示, (1) 双侧脑白质病变。(2) 胼胝体变薄。
(5)排除导致脑白质病变的其他原因, (1) 血管性痴呆 (VaD) , 多发性硬化 (MS) 。(2) 脑白质营养不良, 如肾上腺脑白质营养不良 (ALD) 、Krabbe病、异染性脑白质营养不良 (MLD) 等。
其排除依据包括: (1) 发病年龄≤10岁。(2) 除癫发作外, 脑卒中样发作≥2次。(3) 突出的周围神经病变。
其支持依据包括: (1) 临床表现或认知功能评价提示额叶功能障碍。(2) 病情进展迅速 (发病5年内卧床) 。(3) 头部CT显示脑白质斑点状微小钙化灶。(4) 与遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变相符的病理改变。
根据上述特征, 分为确定的诊断, 即满足核心特征 (2) 、 (3) 和 (4) 中 (1) , 且存在CSF1R基因突变；很可能的诊断, 即满足核心特征 (1) ～ (5) , 但未行基因检测；可能的 诊断, 即满足核心特征 (2) 中 (1) 、 (3) 和 (4) 中 (1) , 但未行基因检测。
治疗
目前尚无针对遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变的有效治疗方法, 通常采取对症支持治疗。拟多巴胺类药或抗抑郁药对帕金森样症状、抑郁等精神症状的有效性尚未证实。有报道经异基因造血干细胞移植治疗的21例HDLS患者，在干细胞移植术后病情得到有效控制，6个月其神经功能恶化停止，30 个月 DWI病灶逐渐消退，但其长期疗效尚待进一步研究。
随着疾病进展, 患者性格、心理和运动功能显著改变，并影响生活质量，应监测患者行为改变并定期进行临床评估，同时辅以适当康复治疗，提高生活质量。
参考文献：
1. Axelsson R, RoyttaM, Sourander P，et al.Hereditary diffuse leucoencephalopathy with spheroids. Acta PsychiatrScand Suppl. 1984;314:1-65.
2. Rademakers R, Baker M, NicholsonAM，et al.Mutations in the colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) gene causehereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids. Nat Genet. 2011;44:200-5.
3. Adams SJ, Kirk A, Auer RN. Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids andpigmented glia (ALSP): Integrating the literature on hereditary diffuseleukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and pigmentary orthochromaticleukodystrophy (POLD). J Clin Neurosci. 2018;48:42-49.
4. Nicholson AM, Baker MC, Finch NA，et al.CSF1R mutations link POLD and HDLS as a single disease entity. Neurology.2013;80:1033-40.
5. Wider C, Van Gerpen JA, DeArmondS，et al.Leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and pigmentary leukodystrophy(POLD): a single entity? Neurology. 2009;72:1953-9.
6. 胡荣郭,程洁,刘振国.脑白质病变临床特点与白质传导束关系研究进展[J].中国临床神经科学, 2015, 23(1):88-90
来源 | 梅斯医学
编辑 | 素碧